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TROP2 ADC引领肺癌治疗新突破，为晚期NSCLC患者带来治疗新希望。
随着精准医疗理念的持续深化与抗药物技术的不断创新，TROP2 ADC作为一类重要的治疗手段，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域展现出显著的临床价值与广阔的应用前景。该类药物不仅为EGFR突变经靶向治疗进展后晚期NSCLC患者的后续治疗提供了新的选择，也在驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗中表现出良好的潜力。
第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2025年9月10日至14日在山东济南召开，汇聚全球肿瘤领域的知名专家学者，共同分享前沿研究成果与临床实践经验，推动学术交流与合作迈向新高度。在此背景下，医学界肿瘤频道特邀四川大学华西医院黄媚娟教授、广东省人民医院涂海燕教授、山东省肿瘤医院邢力刚教授及中日友好医院杨萌教授，围绕耐药机制、国内外临床研究进展、联合治疗策略探索以及生物标志物相关研究等议题，展开系统梳理与深入探讨。
TROP2 ADC在EGFR-TKI治疗进展后NSCLC治疗领域的新突破
杨萌教授
伴随靶向治疗不断发展，晚期EGFR突变NSCLC患者生存获益不断突破但进展必然发生。EGFR-TKI治疗进展后的治疗选择是临床实践的难题，也是多年来药物研发的热点方向。TROP2 ADC在该领域进行了诸多探索，请邢力刚教授谈谈，近年来TROP2 ADC在该治疗领域取得了哪些的突破性进展？
邢力刚
教授
针对EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的患者，TROP2 ADC药物研发推进迅速，全球已有2款药物获批上市，分别是德达博妥单抗（Dato-DXd）和芦康沙妥珠单抗（SKB264）。
2025年3月10日，TROP2 ADC SKB264获国家药品监督管理局批准，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。SKB264是首个在中国取得肺癌适应症的TROP2 ADC。此次获批是基于OptiTROP-Lung03研究，该研究结果显示，SKB264组经独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）达到45.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月[1]。
除芦康沙妥珠单抗之外，另一款TROP2 ADC Dato-DXd也在经治EGFR突变治疗领域取得了重要的进展。Dato-DXd在今年6月，获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为首个且目前唯一获FDA批准的用于治疗肺癌的TROP2 ADC。
此次批准是FDA根据TROPION-Lung01和TROPION-Lung05试验数据支持的优先审评和突破性疗法认定之后获得的。TROPION-Lung01/05汇总分析中共纳入117例EGFR突变晚期NSCLC患者。结果显示，经BICR评估的接受Dato-DXd单药治疗患者确认ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月。安全性方面，患者整体耐受性良好，≥3级TRAE发生率为23%，和其他TROP2 ADC相比≥3级TRAE发生率降低一半[2]。
杨萌教授
在EGFR-TKI和含铂化疗进展治疗领域获批的都是TROP2 ADC单药。但我们观察到EGFR-TKI进展后晚期NSCLC治疗领域，TROP2 ADC的探索呈现出多元化的策略，既有ADC单药治疗模式，也有与EGFR-TKI的联合方案。能否请黄媚娟教授介绍一下当前的临床研究进展？以及如何看待TROP2 ADC在这一治疗领域内的应用前景？
黄媚娟
教授
EGFR-TKI进展后晚期NSCLC治疗领域，众多TROP2 ADC药物纷纷布局，目前只有Dato-DXd在2025 ELCC大会上公布了相关研究ORCHARD的数据
ORCHARD研究，是首次探索Dato-DXd+奥希替尼用于一线奥希替尼进展后EGFR突变NSCLC的疗效。结果显示Dato-DXd 6mg/kg+奥希替尼联合治疗组疗效突出，中位PFS达11.7个月，中位缓解持续时间（DoR）为20.5个月。安全性同样良好，观察到的安全性特征与既往已知的一致，未发现新的安全性问题。考虑到总体的获益/风险概况，6mg/kg可为Dato-DXd与奥希替尼联合使用的推荐起始剂量[3]。
值得注意的是，基于联合方案在II期研究中的可观疗效结果，研究者进一步开展了TROPION-Lung15研究，探讨Dato-DXd联合或不联合奥希替尼对照含铂双药化疗在奥希替尼治疗进展后的EGFR突变NSCLC的疗效和安全性[4]。该研究的结果未来将明确回答在这一关键人群中，联合治疗模式是否优于ADC单药治疗，从而为临床决策提供关键证据。
在当前临床实践中，EGFR-TKI治疗进展NSCLC现有治疗方案PFS为6-7个月[5,6]，从现有的数据来看，Dato-DXd+奥希替尼的联合治疗方案在同类患者中展现出可比的疗效，该联合治疗策略有望为EGFR-TKI进展后的患者提供新的治疗选择，重塑当前的标准治疗格局。
杨萌教授
刚刚我们谈到，在EGFR-TKI进展后晚期NSCLC治疗领域，TROP2 ADC的单药与联合治疗策略均被广泛探索。基于当前对这一联合策略的积极探索，想请教涂海燕教授，对于一线奥希替尼治疗进展后的患者，若选择TROP2 ADC作为后续治疗方案，是否需要继续联合奥希替尼？您如何看待这两类药物联合使用的潜在作用机制和临床价值？
涂海燕
教授
首先临床前研究结果显示，奥希替尼可以显著增加肿瘤细胞表面TROP2蛋白的表达，因此靶向TROP2的ADC联合奥希替尼可能协同增效抗肿瘤。该临床前研究发现，在源自EGFR突变NSCLC患者肿瘤组织的小鼠移植模型中，经奥希替尼治疗小鼠的肿瘤组织呈现出大面积、高强度的TROP2蛋白信号，而对照组则几乎没有；而且这一现象也在转录水平得到印证，编码TROP2的mRNA表达同样显著上调[7]。体外实验数据显示，随着奥希替尼处理时间的延长，肿瘤细胞表面的TROP2蛋白表达呈现出时间依赖性地增长[8]。不论是在体内还是体外模型中，奥希替尼治疗可以较明显地上调TROP2的表达。
此外我们都知道奥希替尼主要耐药机制为EGFR旁路激活，继续使用奥希替尼仍可持续抑制EGFR通路，大部分患者仍可从奥希替尼治疗中获益。一线奥希替尼治疗进展后的获得性耐药机制已得到深入探索，主要可以分为“On-target、Off-target和未知”这三大类机制，其中off-target和未知耐药机制合计发生率约70%[6]。当临床实践中为这类患者选择方案时，首先应考虑EGFR信号通路需要被持续抑制，以持续阻滞肿瘤细胞的增殖；其次因耐药机制不明确，无法根据可用靶点选择靶向治疗；而Dato-DXd已获得批准可作为EGFR-TKI和含铂化疗进展后的有效选择。因此，持续抑制EGFR通路的奥希替尼联合无生物标志物指导强效方案的联合，有望进一步增加疗效，改善患者预后。
另外既往数据表明奥希替尼和Dato-DXd均具有优异的颅内疗效，强强联合可能为脑转移患者带来更强疗效和获益。EGFR突变NSCLC易发生脑转移，疾病过程中可能约有50%的患者发生脑转移[9]，脑转移患者预后差。FLAURA和FLAURA2研究显示，在中枢神经系统（CNS）可评估疗效集患者中，以奥希替尼为基础的疗法在脑转移患者中的CNS ORR分别为88%和91%，CNS完全缓解（CR）率为23%和48%；另外在发挥CNS活性的同时，奥希替尼还可以预防新发脑转移病灶的产生[10-12]。
近期WCLC大会公布的TROPION-Lung01研究颅内疗效数据显示，Dato-DXd在基线脑伴有脑转移的NSCLC患者中展现出优于多西他赛的颅内活性。在脑转移未经治疗/经放疗后进展且存在可测量病灶的患者（27例）中，Dato-DXd组经CNS BICR确认的客观缓解率为38%，其中6%的患者实现CR；而多西他赛组为0%；两组的中枢神经系统疾病控制率分别为88%和36%[13]。
在脑转移未经治疗/经放疗后进展的人群中，Dato-DXd组的中位CNS PFS优于多西他赛组，分别为5.0个月和3.0个月（HR=0.48），降低疾病进展或死亡风险达52%。亚组分析显示，非鳞癌患者的获益更优（HR=0.37）；且无论患者是否携带EGFR突变均可带来一致的获益[13]。
综合以上3点，EGFR-TKI进展后晚期NSCLC治疗领域，Dato-DXd+奥希替尼的联合治疗模式有巨大的潜力
TROP2 ADC在Non-AGA晚期的一线治疗领域的研究进展
杨萌教授
免疫联合TROP2 ADC在一线Non-AGA NSCLC治疗领域开展了诸多探索并取得了一些突破。请黄媚娟教授谈谈，您认为近年来一线免疫联合ADC有哪些新的突破？
黄媚娟
教授
免疫治疗与化疗联合方案是目前驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准疗法，但并非所有患者都能从中获益。TROP2作为一种在肿瘤中广泛表达的关键分子，在肿瘤进展中扮演重要角色，已然成为肿瘤治疗领域备受关注的靶点。既往研究显示免疫治疗与ADC药物之间存在机制上的协同效应。ADC药物能够激活抗肿瘤免疫反应，免疫检查点抑制剂则可增强这一过程，从而提升免疫细胞功能和对肿瘤的识别能力，实现对肿瘤细胞更有效的清除[14,15]。基于这一机制，TROP2 ADC与免疫治疗的联合应用，有望为晚期NSCLC的一线治疗提供了新的突破方向。
目前，Dato-DXd、SKB264、戈沙妥珠单抗都已经在在国际大会上公布过，联合免疫治疗在一线驱动基因阴性NSCLC中的疗效。这几项研究的整体数据显示，免疫联合TROP2 ADC可以进一步提高治疗的有效率并延长患者生存，在初治non-AGA NSCLC中，ADC联合免疫治疗ORR约40%-70%，PFS提升至8-15个月[16-19]。相较目前的标准治疗方案疗效有一定的提升，但仍有进一步提升的空间。
杨萌教授
刚才黄媚娟教授提到TROP2 ADC与免疫联合治疗在非小细胞肺癌一线治疗中显示出良好前景，但疗效仍有提升空间，这使得精准检测和患者筛选变得尤为关键。近年来，TROP2检测技术的进步为ADC联合免疫的精准应用提供了新方向。传统IHC方法难以准确评估TROP2表达，而基于定量连续评分的TROP2标准化膜比值显示出预测潜力，有望成为指导治疗决策和优势人群筛选的有效生物标志物。请问邢力刚教授，您如何看待TROP2 ADC预测性生物标志物目前的进展及其对未来临床研究个体化治疗策略的影响？
邢力刚
教授
生物标志物因其能够精准识别目标患者群体，反映肿瘤状态及预测疗效等，进而指导个体化治疗决策。关于TROP2 ADC生物标志物的探索，Dato-DXd最早采用免疫组织化学（IHC）检测TROP2表达，并测定TROP2表达的IHC评分及其与疗效的相关性。随着研究的深入，发现传统免疫组化无法准确评估TROP2在肿瘤细胞膜和细胞质中的表达。通过新型检测方法，定量连续评分测量的TROP2归一化膜比值，可以定量反映TROP2在肿瘤细胞膜和细胞质分布表达的整体情况。
在近期WCLC大会上公布的一项多中心研究进一步证实，QCS分析结果在不同中心和不同阅片人之间仍表现出高度的一致性，总体一致率（OPA）均可高达99.9%，这说明QCS-NMR作为一种计算病理学生物标志物，具有良好的可重复性和可靠性。此外，研究显示，针对涉及完整本地流程的“全设备”队列，中期数据表明4个实验室间的阳性一致率（PPA）为88.9%，阴性一致率（NPA）为95.2%，OPA达92.6%，尽管流程更复杂，仍呈现出较好的稳健性趋势[20]。
回顾之前的研究，TROPION-Lung01研究和TROPION-PanTumor02研究中分别对QCS测量的TROP2 NMR与Dato-DXd治疗的经治NSCLC疗效的关系进行了探索。结果均显示TROP2 NMR阳性的患者，相较于TROP2 NMR阴性的患者，通常有更好的ORR，更长的PFS[17,21]。
TROPION-Lung02研究的生物标志物探索性分析也展现出一致的结果[22]。在初治无可靶向基因组改变晚期NSCLC患者中，TROP2 NMR 阳性人群接受Dato-DXd+免疫±化疗的PFS和OS均优于TROP2 NMR阴性人群。这些结果提示TROP2 NMR或许能够在晚期或转移性NSCLC中，预测哪些患者接受Dato-DXd治疗或Dato-DXd+免疫±化疗治疗时更易获得最佳反应，TROP2 NMR有望成为首个TROP2 生物标记物，用于预测治疗效果，筛选TROP2 ADC联合免疫疗法的优势人群。
展望未来，前瞻性大型III期AVANZAR研究正在开展中，旨在评估Dato-DXd＋免疫＋化疗一线治疗non-AGA的鳞状或非鳞状局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效，对照组为按组织学类型的化疗联合帕博利珠单抗。主要终点为由BICR评估的TROP2 NMR阳性患者的PFS和OS，期待未来AVANZAR研究的公布，同时期待TROP2 ADC联合免疫可以为患者带来更优的疗效和生存。
总之，TROP2 NMR有望成为第一个基于计算病理学的TROP2预测标志物，推动NSCLC个体化治疗向更精准、更高效的方向发展。
杨萌教授
感谢各位专家的分享，肺癌已经全面进入ADC时代，TROP2 ADC、HER2 ADC肺癌适应症陆续获批，为肺癌患者带来全新的治疗选择。未来随着更多数据的公布，期待ADC药物更多适应症的获批，惠及广大肺癌患者！
专家简介
黄媚娟 教授
肿瘤学教授，博士，博导
华西医院胸部肿瘤科副主任华信配资，肿瘤中心肿瘤内科副主任
中初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗专业委员会主任委员
CSWOG肺癌专委会副主任委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会常务委员
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
中国抗癌协会国际交流分会委员
四川省肿瘤学会副理事长
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
专家简介
涂海燕 教授
肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
CSCO小细胞肺癌专委会常委
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员
广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌精准治疗，新药临床试验，HER2阳性肺癌
专家简介
邢力刚 教授
主任医师、博士研究生导师
山东省肿瘤医院副院长
中华医学会放射肿瘤学分会委员
CSCO副秘书长、肿瘤放疗专家委员会副主任委员
山东省医学会肿瘤放射治疗学分会主任委员
山东省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会前任主任委员
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会主任委员
专家简介
杨萌 教授
中日友好医院呼吸与危重症医学科主任医师、肺癌医疗组组长、中日友好医院药物临床试验肺癌专业主要负责人/主要研究者
CSCO会员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔和疾病学组（筹成员）
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会常委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
北京医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
北京市肺癌质控专业委员会委员
参考文献：
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